P38 kinaser tillhör familjen ser /thr-kinaser och spelar en viktig roll i att skapa intracellulära svar på yttre stimuli som stress och pro-inflammatoriska cytokiner. P38-kinas vägar har studerats väl. Olika prekliniska studier har visat att hämmare av dessa p38-MAP-kinaser är effektiva för att kontrollera dessa inflammatoriska störningar. BIRB 796 är en sådan inhibitor som har visat sig vara effektivt mot p38a MAPK och p38p MAPK-isoformer. Handelsnamnet för denna molekyl är Doramapimod och är mycket potent för att kontrollera inflammatoriska svar [1].
STRUKTURER och kinetik för BIRB 796 Bland de olika typer av p38 MAPK hämmare BIRB 796 tillhör den urea klass av föreningar med N-pyrazol-N'-naphthly struktur. Det är en allosterisk inhibitor till p38 MAPK och binder till dessa kinaser med en långsammare off takt det vill säga andelen association och dissociation mellan enzymet och hämmarna är långsamma. En lägre associationshastigheten är på grund av de särskilda bekräftelser (lägre energi) och på grund av tolyl ring som ger en polär funktionalitet. Associations priser är dock inte beroende av slingan rörelsen. De lipofila interaktioner och samverkan mellan vätebindningar sänka dissociationshastigheter mellan hämmare och kinaser [3]. Dessa diaryl ureagrupp av föreningar, binder vid en allosteriskt säte på p38-MAP-kinasenzym. Bildandet av denna allosteriskt säte innebär en stark konformationsförändring. Förändringen inom det aktiva sätet är mycket konserverad på Asp-Phe-Gly motiv. BIRB 796 visat sig vara en effektiv inhibitor med ännu låga nanomolära koncentrationer [4]. Omdömen synergistisk verkan AV BIRB 796 TILLSAMMANS MED ANDRA HÄMMARE Bortezomib är en proteosomal hämmare som stimulerar expression och fosforylering av värmechockprotein 27. Inom myelomceller både Hsp27 och p38 MAPK visar resistens mot verkan av hämmare såsom dexametason och bortezomib. BIRB 796 visat sig vara en effektiv inhibitor både ensamma och i kombination med andra inhibitorer och blocke uppreglering och fosforylering av Hsp27 och p38 MAPK (utlöst av Bortezomib). Detta i sin tur aktiverar kaspaser och därmed stimulerar cytotoxicitet inom myelomcellerna. 17-AAG vars fullständiga namn är 17-allylamino-17-demetoxi-geldanamycin är en effektiv hämmare av chaperon Hsp90. Hsp27 aktivering och uttryck var upp regleras av 17-AAG och denna funktion av 17-AAG blockerades av BIRB 796. Dessa resultat föreslår att BIRB 796 reverserar den åtgärd s
Sura uppstötningar och Children