Den första av dessa försvar var mot Randall Bailey som stoppades på nedskärningar i Baileys i 6: e omgången efter att ha sjunkit två gånger. 2005 Började med ett tufft test mot förre WBO ljus weltervikt titlist DeMarcus "chop chop" Corley som var 29-3-1 och hade aldrig stoppats. Cotto slå honom på TKO i omgång 5 och följde med hämnd vinna över Mohamad Abdulaev via TKO i omgång 9. 2005 Avslutades med en annan stopp seger, denna gång jämfört med tidigare obesegrade KO maskin Ricardo Torres (28-0 (26)), Cotto tog sin 0 via 7: e omgången KO.
Torres, liksom många av Cotto offer, skulle gå på att vinna en VM-titel. 2006 Fortsatt i samma anda med en seger över Gianluca Branco som var 36-1-1 (enda förlust var via punkter att Aturo "Thunder" Gatti). Cotto stoppade honom i den 8: e. Innan inför en annan obesegrad framtida världsmästare i form av pulver stans Paul Malignaggi som tog en enorm 12 rund stryk (mycket till Malignaggi respekt) förlorar på poäng.
Trappar upp till weltervikt: Cotto hade kämpar för att göra vikten på 140 och så klev upp, rakt in i en WBA weltervikt titel kamp mot en annan obesegrad puertoricanska (och en annan framtida världsmästare) i Carlos Quintana. Quintana var 23-0-0 med 18 KO: s och kommer från en då karriär bästa seger mot Joel Julio (27-0-0) med en poäng vinner. Quintana drogs ut efter 5 en sidiga omgångar gör det 3-0 för 2006 och 28-0 för hans karriär upp sedan vinna en andra VM-titel.
Mellan 2005 och 2007 Cotto motståndare hade en kombinerad register över 152-5-2 och ingår 3 tidigare obesegrad framtida världsmästare, en före detta världsmästare Champio och en före detta olympisk guldmedaljör. 2007 inleddes med den första försvar av sin WBA weltervikt titel mot Otkay Urkal som var 38-3-0 och bara hade blivit slagen i titeln slagsmål (han var 0-3 i dem att förlora två gånger för att Vivian Harris och en gång till Kostia Tsyzu). Cotto slutade Urkal i den 11: e omgången efter att ha varit i god tid före den p