Nästa han kämpade en sko-in för Hall of Fame "Sugar" Shane Mosley i en kamp som beskrevs som "en sällsynt ögonblick i idrott när en plötslig stjärna stiger från vad som kategoriskt kallas godhet, till randen av storhet. " (Vivek Wallace från East Side Boxing). Cotto vann kampen på ett ganska nära punkter beslut mot den tidigare 3 vikt mästare (Lätt, Weltervikt och ljus Mellanvikt). I slå Mosley blev Cotto bara den tredje mannen att slå honom (både Ronalrd "Winky" Wright och Vernon Forrest har 2 segrar vardera över Mosley).
Efter en lång rad tuffa slagsmål kom en relativ gimme mot Alfonso Gomez ("The Contender" fame) som var 18-3-2 och lossnar goda segrar över Ben Tackie (poäng) och Aturo Gatti (KO7). Cotto slutade Gomez för första gången i sin karriär (en pension efter omgång 5). Första förlust: Cotto inför bort mot 36-5-0 "Tijuana Tornado" Antonio Margarito den 26 juli 2008 i vad jag klass som kampen av året. Trots de 5 förluster på "Tonys" rekord, 3 var hans första 12 matcher, ett var ett tekniskt beslut och en var att "The Punisher" Paul Williams som för närvarande liknar den stora Tommy Hearns.
Margarito hade ofta märkt mest undvikas fighter i sporten, främst eftersom inget av de pengar slagsmål hade gått sin väg (särskilt en kamp med Floyd Mayweather Jr, en kämpe många har sagt undvikas Cotto, och Williams). Detta skulle vara kampen för att beslutade # 1 weltervikt i världen och hype hade kommer sedan kampen inleddes de första diskussionerna skillnad från de flesta slagsmål ... det levt upp till det. Cotto tar de första 5 eller så omgångar boxning vackert, bara helt outclassing klumpiga men obevekliga Margarito.
Trycket lönat sig under andra halvan av kampen med Tony sakta men säkert börjar styra kampen och göra en enda röra av Cotto ansikte tills Cotto inte längre kunde fortsätta och TKO'd i den 11: e omgången. Cotto återkomst: Cotto nästa match kommer att vara mot britains Michael Jennings (34-1-0 (16)) i en kamp för WBO weltervikt titel. I vad som förväntas bli en promenad över för Cotto att